
巴塞爾免疫學研究所。這是巴塞爾研究所以前的入口處的雕塑。創辦 30 年後,羅素公司於 2000 年將該所改成公司的研發部門。除了利根川進的抗體基因的重排,巴塞爾研究所的輝煌還包括闡明淋巴細胞的陽性與陰性選擇的機理。當時巴塞爾的 von Boehmer 組與聖路易斯華盛頓大學的 華裔教授 Dennis Loh 領導的實驗室競爭,他們用不同的轉基因模型揭示了機體如何避免那些可能對自身造成損傷的免疫細胞的基本原理。 Loh 的二篇論文和 von Boehmer 的一篇均於 1988 年發表在 Nature 上。 Loh 的那二篇 Nature 論文均為華大醫學院的 華裔博士生完成,該學生後來成為伯克 利的教授。由於諸多社會與人文的原因,巴塞爾組的功勞得到了充分的肯定,而 Loh 教授在此領域同樣輝煌的原創性工作則不被太多的學術 晚 輩所知。 圖片來自網絡。
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諾貝爾獎原創性工作發表的雜誌(二)
3 。 Tonegawa 的抗體基因的重排: 1976 的 PNAS 。利根川進( Tonegawa )是一位具有傳奇色彩的人物,他在免疫學領域為揭示抗體多樣性的機制和神經科學中關於記憶的研究都有傑出的貢獻。他是首位獲得諾貝爾生理與醫學獎的日本人,至今仍保留著日本的國籍。
利根川進早年在日本的京都大學(當時名為京都帝國大學)主修化學,他那裡的老師曾經在耶魯大學的 David Bonner 實驗室留過學, Bonner 離開耶魯到聖地亞哥加州大學( UCSD )創辦了當時為數不多的以分子生物學為重心的生物系。六十年代初,利根川進在京都的老師的推薦下前往 Bonner 的系讀分子生物學的博士。他抵達南加州後不久,目睹美國師生之間在海邊打球的場景,與他熟悉的日本等級森嚴的學術界形成了鮮明的對照。 UCSD 和它的生物係都創辦於 1960 年,這樣年輕的大學的首批研究生中就湧現出諾貝爾獎得主,深圳創辦中的南方科技大學是否也有同樣的野心 ?
利根川進博士畢業後不想離開南加州,他幾乎跨過馬路從 UCSD 到了對面的索克研究所的 Dulbecco 實驗室做博後。當時的 Dulbecco 已經享有盛譽並且數年後與巴爾的摩和 Temin 分享了諾貝爾獎。
當年日本的科學研究還不盡人意,利根川進完成科學訓練後不想回日本,他希望也像他的同學一樣在美國從事獨立的研究。然而,他也遇到了很多中國學生學者遇到的問題,那就是持 J-1 簽證者如果不能豁免,必須先回母國服務兩年才能持可以移民的簽證再次入境美國。他拿到學位後只有 18 個月的實習訓練期,然後就必須離開美國。
隨著利根川進距離他說的 “ 被美國遞解出境 ” 的日子的鄰近,當時正在歐洲訪問的 Dulbecco 在羅馬的一家旅館裡,給利根川進親手寫了一封信,他說我不知道你是否已決定了下一步的行動計劃,我知道你必須離開我的實驗室,但是,我建議你考慮一下在瑞士的巴塞爾剛建立的一個專業化的免疫學研究所。 Dulbecco 認為,利根川進擁有的分子生物學背景將會對解決免疫學的問題有所裨益。 Dulbecco 說他巳與該研究所的所長談到過利根川進,如果他感興趣應該直接與該所長去信聯繫。
利根川進首先不知道巴塞爾在哪裡,他更是對免疫學完全沒有涉入, Dulbecco 本人也對免疫學不熟。利根川進拿著 Dulbecco 的信去 徵 求索克研究所其他同事的意見,他當時得到的答案是分子生物學對於解決免疫學的問題毫無意義,這樣利根川進就把那封信放進了抽屜裡。 Dulbecco 從歐洲回來後,專門找到利根川進詢問他是否已與巴塞爾的所長聯繫過,當他得知信還沒有起草時, Dulbecco 建議利根川進再考慮一下。在利根川進看來, Dulbecco 再次問他已屬很罕見,因為他很少主動干預學生的選擇而任憑他們自由發展。利根川進最終採納了 Dulbecco 的建議,從聖地亞哥飛往歐洲大陸從而開始了在巴塞爾的激動人心的十年。
萊茵河畔的巴塞爾是瑞士與德國和法國接壤的文化名城,利根川進工作的免疫學研究所離德國邊界不遠。總部位於巴塞爾的瑞士製藥巨頭羅素公司,當年聘請以免疫網絡理論著名的丹麥科學家 Jerne 為首任所長,讓他自由支配每年二千二百萬美元的研究經費。這一工業界資助基礎研究的研究所曾被 Nature 雜誌稱之為科學研究的 “ 天堂 ” ,它使科學家處於一個全心做科學而不需要為經費忙碌的環境中。創所僅十幾年,巴塞爾免疫學研究所就有三人獲得諾貝爾獎。所長 Jerne 的獲獎多少應該借助了研究所的聲勢,因為他的理論性的網絡學說現在已經很少有人問津了。八十年代,當時在國內看過我的研究生導師從德國帶回的巴塞爾研究所的研究年鑑,書中描述的研究展示了當時免疫學研究的世界水準,那個年代,澳大利亞墨爾本的偏重免疫學的 Hall 研究所也處於領先的地位。現在,美國在免疫學的主導地位越來越明顯,以往美國年輕人到歐洲留學的情形則被美國一流實驗室隨處可見的 歐洲博士後所替代。
利根川進在巴塞爾解決了長期困繞著免疫學家的一個難題,那就是人體為什麼能產生如此多樣化的抗體。人體到底擁有多少基因當時還是個未知數,一方觀點認為,我們應該具備足夠的基因去編碼那怕是抗那些非有機物粉塵裡的過敏物的抗體,另一派則認為基因必須自己改變才能滿足產生無限的抗體的可能性。利根川進用限制性內切 酶 和分子雜交的方法發現,體細胞編碼抗體的 DNA 遠比胚胎組織的對應 DNA 要短,大家知道體細胞(骨髓瘤)能產生抗體而胚胎細胞則不能。利根川進最終得出來自胚胎的不同基因片段通過重新組合產生了抗體基因的結論。這樣雖然抗體的基因片斷是有限的,但是通過重新排列組合就能產生無限的抗體。利根川進 1976 年發表 PNAS 論文時,還沒有 Southern 印跡雜交技術,基因編碼序列的不連續性也是一年以後的事情。實際上,他們也是應用電子顯微鏡最先觀察到內含子被切割過程的 R 型環圈結構的幾個組之一。 (未完待續,作者聯繫電郵:wu_xiaobo@hotmail.com)
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